创新让体积生物打印迈向临床

　　【科技创新世界潮】

　　◎本报记者 张佳欣

　　生物打印是对活细胞和组织的打印，患者可利用自己的细胞培养出器官，这项大有前途的技术未来可解决器官捐赠短缺的问题。然而，打印活组织和细胞是极其复杂的，需要克服许多障碍。

　　近期发表在《先进材料技术》上的3篇论文介绍了荷兰乌得勒支大学医学中心有关生物打印活组织的3项创新，这些创新将使生物打印更具临床意义。

　　在打印样品中创建生物功能区

　　体积生物打印可在短短几秒钟内打印出几立方厘米的物体，这为打印细胞提供了许多可能性。然而，受到载有细胞的水凝胶的特性限制，当打印完成时，细胞可能不会被准确地放置在需要的地方，也不可能通过改变凝胶来帮助细胞发育、生长或特化。

　　为了能够在打印过程后对打印品进行化学改性，研究人员研究了凝胶的孔隙率，以及与凝胶中其他分子结合的化合物。

　　首先，他们用体积打印机打印基于明胶的结构，然后将生物分子和光引发剂注入这些结构，可在明胶结构中创造复杂的3D模型。这种方法第一次能让科学家3D控制想要捕获的生物分子的位置。

　　有了这项创新，生长因子或生物活性蛋白质能以任何想要的3D形状引入体积打印中。例如，科学家可以在3D打印对象内创建一条“吸引”新血管的轨迹，将引导血管方向和形成的信号分子放置在该轨迹上。然后，这些信号就可以正确吸引细胞，或者帮助干细胞发挥其再生潜力。

　　与快速体积生物打印技术相结合，科学家有望创建可以指导细胞行为和发育的生物软化支架。这意味着，未来能利用3D生物打印近距离模拟天然组织和器官的复杂生化环境。

　　颗粒状凝胶打印细胞拥有更高活性

　　3D打印成功制造出组织的同时，其中的细胞也需要得到呵护。如果它们要形成一个功能组织，就需要能够生长、移动和相互交流。

　　为了实现这一点，用于生物打印的材料必须提供一个允许细胞自组织和交流的环境，例如使用软水凝胶，但确保这些材料的高分辨率打印和形状保真度仍然是一个瓶颈，尤其是在使用传统3D打印技术时。

　　研究团队利用颗粒树脂来克服挑战。每个微粒子拥有与其散装水凝胶对应物相当的特性，且包装好的微凝胶粒子可以按需设计和定制。因此，利用颗粒生物材料能应对打印过程中与块状细胞封装和材料可加工性相关的缺陷。

　　这种颗粒状树脂允许研究人员将挤压打印和体积打印结合在一起。使用挤压打印，某些细胞或其他化学物质可以专门沉积在树脂中。这种方法优化了体积打印速度和挤压打印精度之间的平衡。凝胶在打印喷嘴周围移动，就像手指搅动奶油，奶油也在手指周围移动一样，细胞可快速放置在多层中，而不必担心结构的强度。然后，体积打印可以通过创建和细化挤压单元周围的形状来完成这一过程。

　　细胞实验证实，在利用颗粒状树脂打印后，细胞具有更多的生物活性，远远超过固体凝胶。在打印到树脂中的8天内，干细胞能够更好地扩展，上皮细胞、神经元样细胞相互之间建立了更多连接。

　　未来，这些工具将帮助增强组织功能，为组织工程、再生医学和新兴的工程生物材料领域开辟更多机会。

　　技术结合实现功能性血管打印

　　体积生物打印允许细胞在打印过程中存活下来，然而，其最终打印的结构有缺陷，例如打印的血管不能很好地承受高压并弯曲。为此，研究人员试图将体积生物打印和熔融电写结合。

　　熔融电写是一种高精度的3D打印，它的工作原理是引导可生物降解的熔融塑料的细丝来工作。它能够制造机械强度高、能够承受外力的支架，但缺点是它们不能直接用电池打印，因为涉及的温度很高，此次解决方式是使用体积生物打印将载细胞凝胶固化到支架上。

　　研究人员先使用熔融电写创建管状支架，然后将其浸入带有光活性凝胶的小瓶中，并放置在体积生物打印机中。原则上，打印机的激光可以针对性地固化支架内、支架上及其周围的凝胶。

　　测试发现，不同厚度的支架产生了坚固的管子。通过使用两种不同标记的干细胞，研究小组能够打印出带有两层干细胞的原理验证血管，并种植上皮细胞，覆盖血管的管腔。

　　这种设计还允许研究人员在打印品的侧面留出孔，从而有可能控制血管的渗透性，使血液发挥其功能。最后，研究人员还创造了更复杂的结构，如分叉血管，甚至具有维持单向流动功能的静脉瓣膜血管。

　　研究人员表示，这些创新为推进生物打印提供了更加灵活的选择，未来他们会将这些技术结合起来并加以扩展。